Gp41
Gp41 ook bekend als glycoproteïne 41 is een transmembraaneiwit van retrovirussen waaronder Hiv, die samen met gp120 aan de virusenvelop is verankerd via niet-covalente bindingen.
Binding aan CD4 induceert het begin van een cascade van conformatieveranderingen in gp120 en gp41 die leiden tot de fusie van het virusmembraan met het celmembraan van de gastheer. De binding aan CD4 is voornamelijk elektrostatisch, hoewel er vanderwaalskrachten-interacties en waterstofbruggen zijn.[1] Als gevolg van het belang ervan bij gastheercelinfecties heeft gp41 ook veel aandacht gekregen als potentieel doelwit voor Hiv-vaccins.
Het primaire Hiv-envelopgenproduct is het eiwit gp160, dat in het endoplasmatisch reticulum door het in het golgicomplex voorkomende protease furine[2] wordt gesplitst in gp120 (~480 aminozuren) en gp41 (~345 aminozuren).[3]
Structuur
bewerkenDrie gp120's en gp41's worden gecombineerd in een trimeer van hetero-dimeren voor het vormen van envelopspike-eiwitten,[4] die voor de aanhechting en het binnendringen van de gastheercel zorgen. De structuur is buisvormig met een hol centrum dat de toegang van antilichamen remt. Terwijl gp120 zich op het oppervlak van de virusenvelop bevindt, is gp41 het transmembraangedeelte van het spike-eiwitcomplex, waarbij een deel van het glycoproteïne altijd in de virale envelop verborgen blijft.[5]
Gp41 heeft drie prominente domeinen: het ectodomein, het transmembraandomein en het cytoplasmatische domein. Het ectodomein strekt zich uit tot in de extracellulaire ruimte en omvat de aminozuurresiduen 511-684. Het kan verder worden opgesplitst in het fusiepeptidegebied (residuen 512-527), de spiraalvormige N-terminus heptad repeat (N-HR) (residuen 536–590) en de C-terminus heptad repeat (C-HR) (residuen (628–673).[5][6] Elke groef van de N-HR trimeer heeft een diepe, hydrofobe holte (~16-Å lang, ~7-Å breed en 5–6 Å diep) voor de drie geconserveerde, hydrofobe aminozuurresiduen (W628, W631 en I635) van het C-HR domein. Naast deze drie regio's is er ook een lusgebied met disulfidebindingen die de haarspeldstructuur stabiliseren (de gevouwen conformatie van gp41) en een gebied dat het membraanproximale externe gebied (MPER) wordt genoemd, dat kronkels bevat die antigeendoelgebieden zijn.[5][7] Het fusiepeptide gebied wordt normaal gesproken verborgen door de niet-covalente interacties tussen gp120 en gp41 op een punt dat er als een buis uitziet. Dit voorkomt dat het fusiepeptide een interactie aangaat met andere gebieden die niet het beoogde doelgebied zijn.[4]
Functie
bewerkenIn een vrij virion zijn de fusiepeptiden aan de aminozuur-uiteinden van gp41 in het envelopcomplex in een inactieve, niet-fuseerbare toestand die wordt gestabiliseerd door een niet-covalente binding met gp120. Gp120 bindt aan een CD4 en een co-receptor (CXCR4 of CCR5) van T-helpercellen (CXCR4) of macrofagen (CCR5).[8] Als resultaat vindt er een cascade van conformationele veranderingen plaats in gp120 en gp41. Deze conformationele veranderingen beginnen met gp120 dat zich herschikt om de bindingsplaatsen voor de bovengenoemde receptoren bloot te leggen. De kern van gp41 vouwt zich vervolgens in een structuur van een hexameer coiled-coil, waardoor de eerder verborgen hydrofobe gp41-fusiepeptiden bloot komen te liggen. Vervolgens worden ze in het gastheercelmembraan ingebracht, waarna fusie van de membranen kan plaatsvinden.[4] Dit fusieproces wordt vergemakkelijkt door de haarspeldconformatiestructuur.[9][10] De binnenste kern van deze conformatie bestaat uit 3 N-terminus heptad repeats die hydrofobe holten hebben waardoor het anti-parallel kan binden aan specifieke aminozuurresiduen op de C-terminus heptad repeat. Het activeringsproces vindt gemakkelijk plaats, wat suggereert dat de inactieve toestand van gp41 metastabiel is en dat de conformationele veranderingen ervoor zorgen dat gp41 zijn stabielere actieve toestand kan bereiken. Bovendien zijn deze conformationele veranderingen onomkeerbare processen.[11]
- ↑ Korkut, A, Hendrickson, WA (2012). Structural Plasticity and Conformational Transitions of HIV Envelope Glycoprotein gp120. PLOS ONE 7 (12): e52170. PMID 23300605. PMC 3531394. DOI: 10.1371/journal.pone.0052170.
- ↑ Thomas G (October 2002). Furin at the cutting edge: from protein traffic to embryogenesis and disease. Nature Reviews. Molecular Cell Biology 3 (10): 753–66. PMID 12360192. PMC 1964754. DOI: 10.1038/nrm934.
- ↑ Hallenberger S, Bosch V, Angliker H, Shaw E, Klenk HD, Garten W (November 1992). Inhibition of furin-mediated cleavage activation of HIV-1 glycoprotein gp160. Nature 360 (6402): 358–61. PMID 1360148. DOI: 10.1038/360358a0.
- ↑ a b c Mao, Youdong, Wang, Liping, Gu, Christopher, Herschhorn, Alon, Xiang, Shi-Hua (2012). Subunit organization of the membrane-bound HIV-1 envelope glycoprotein trimer. Nature Structural & Molecular Biology 19 (9): 893–899. PMID 22864288. PMC 3443289. DOI: 10.1038/nsmb.2351.
- ↑ a b c Yi, Hyun A., Fochtman, Brian C., Rizzo, Robert C., Jacobs, Amy (1 januari 2016). Inhibition of HIV Entry by Targeting the Envelope Transmembrane Subunit gp41. Current HIV Research 14 (3): 283–294. ISSN: 1873-4251. PMID 26957202. PMC 4909398. DOI: 10.2174/1570162x14999160224103908.
- ↑ (en) Lu, Lu, Yu, Fei, Cai, Lifeng, Debnath, Asim, Jiang, Shibo (2015). Development of Small-molecule HIV Entry Inhibitors Specifically Targeting gp120 or gp41. Current Topics in Medicinal Chemistry 16 (10): 1074–1090. PMID 26324044. PMC 4775441. DOI: 10.2174/1568026615666150901114527.
- ↑ Wibmer, Constantinos Kurt, Moore, Penny L., Morris, Lynn (2015). HIV broadly neutralizing antibody targets. Current Opinion in HIV and AIDS 10 (3): 135–143. PMID 25760932. PMC 4437463. DOI: 10.1097/coh.0000000000000153.
- ↑ Chan DC, Kim PS (May 1998). HIV entry and its inhibition. Cell 93 (5): 681–4. PMID 9630213. DOI: 10.1016/S0092-8674(00)81430-0.
- ↑ (en) Nomura, Wataru, Mizuguchi, Takaaki, Tamamura, Hirokazu (1 juli 2016). Multimerized HIV-gp41-derived peptides as fusion inhibitors and vaccines. Peptide Science 106 (4): 622–628. ISSN: 1097-0282. PMID 26583370. DOI: 10.1002/bip.22782.
- ↑ Buzon V, Natrajan G, Schibli D, Campelo F, Kozlov MM, Weissenhorn W (May 2010). Crystal structure of HIV-1 gp41 including both fusion peptide and membrane proximal external regions. PLOS Pathogens 6 (5): e1000880. PMID 20463810. PMC 2865522. DOI: 10.1371/journal.ppat.1000880.
- ↑ (en) Munro, James B., Mothes, Walther (1 juni 2015). Structure and Dynamics of the Native HIV-1 Env Trimer. Journal of Virology 89 (11): 5752–5755. ISSN: 0022-538X. PMID 25762739. PMC 4442439. DOI: 10.1128/JVI.03187-14.
- ↑ Lixiao Xing, Xinfeng Xu, Wei Xu, Zezhong Liu, Xin Shen, Jie Zhou, Ling Xu, Jing Pu, Chan Yang, Yuan Huang, Lu Lu, Shibo Jiang, Shuwen Liu (2022). A Five-Helix-Based SARS-CoV-2 Fusion Inhibitor Targeting Heptad Repeat 2 Domain against SARS-CoV-2 and Its Variants of Concern. Viruses 14 (3): 597. PMID 35337003. PMC 8955665. DOI: 10.3390/v14030597.
